Що говорять дослідження про N-ацетилцистеїн (NAC) та психічне здоров'я?

N-ацетилцистеїн (NAC)форма амінокислоти цистеїнушироко використовується в екстреній медицині для лікування людей, які передозувалися ацетамінофеном або парацетамолом. Плацебо-контрольовані дослідження вивчали ефективність застосування NAC для лікування великого депресивного розладу, біполярного розладу, шизофренії, трихотиломанії та інших розладів контролю імпульсів, а також розладів, пов'язаних із вживанням психоактивних речовин. NAC зазвичай добре переноситься у дозах, що застосовуються для лікування психічних розладів, однак деякі пацієнти повідомляють про нудоту, блювання, печію, висип та лихоманку. Дослідження, що вивчають переваги NAC для лікування основних психічних розладів, дають неоднозначні результати. У цій статті буде представлено стислий виклад основних результатів дослідження.

N-ацетилцистеїн (NAC): Механізм дії

NAC відновлює рівень основного антиоксиданту глутатіонув організмі молекули, яка відіграє важливу роль у знешкодженні токсичних активних молекул кисню (тобто "вільних радикалів"), а отже, зменшує внутрішньоклітинне пошкодження, спричинене цими високоактивними молекулами. NAC також знижує рівень прозапальних цитокінів, таких як IL-6 та фактор некрозу пухлин-альфа, які беруть участь у патогенезі шизофренії, біполярного розладу та депресивного настрою. NAC підвищує рівень цистеїну , який, у свою чергу, модулює синтетичні шляхи глутамату і дофаміну та стимулює вивільнення дофаміну. 

НАК, великий депресивний розлад (БДР) та біполярний розлад

Метааналіз і систематичний огляд плацебо-контрольованих досліджень NAC при депресивному настрої в осіб з діагнозом великого депресивного розладу, біполярного розладу та інших психічних розладів виявив п'ять плацебо-контрольованих досліджень, які відповідали критеріям включення за розміром і методологічною строгістю (всього 574 учасники). В осіб з депресивним настроєм у контексті різних психічних розладів спостерігалося помірне покращення симптомів депресивного настрою та покращення глобального функціонування у відповідь на монотерапію NAC протягом 12-24 тижнів. У 16-тижневому подвійному сліпому додатковому дослідженні (252 учасники) дорослі з діагнозом великого депресивного розладу були рандомізовані на прийом NAC та плацебо на тлі прийому звичайного антидепресанту. На 16-му тижні (але не на 12-му) частота відповіді та ремісії була вищою в групі NAC. Особи з групи NAC повідомляли про вищі показники шлунково-кишкового дискомфорту. 

У 6-місячному подвійному сліпому додатковому дослідженні (75 учасників) дорослі з біполярним розладом були рандомізовані на прийом NAC 2000 мг/добу порівняно з плацебо, продовжуючи своє звичайне лікування. У людей, які отримували NAC, спостерігалося значне та стійке зменшення симптомів депресивного настрою та покращення глобального функціонування порівняно з групою плацебо. Покращення зникли через місяць після відміни NAC. У 2-місячній відкритій фазі рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження 149 осіб з помірно вираженою депресією з діагнозом біполярного розладу отримували лікування NAC (1гм BID). Наприкінці дослідження симптоми депресивного настрою значно зменшилися, а показники функціонування та якості життя покращилися. У наступному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному тими ж авторами, 149 стабільних пацієнтів з біполярним розладом, рандомізованих на прийом NAC (2гм/добу) та плацебо, які продовжували лікування у звичайному режимі, не мали суттєвих відмінностей у частоті рецидивів або кінцевих показниках функціонування чи якості життя. У кінцевій точці дослідження оцінка симптомів залишалася низькою, а показники кінцевих результатів у групах NAC та плацебо були мінімальними. 

У нещодавно опублікованому 16-тижневому подвійному сліпому додатковому дослідженні (181 учасник) дорослі з біполярним розладом з поточним гострим депресивним епізодом були рандомізовані на прийом NAC 2000 мг/добу, NAC з нутрицевтиками або плацебо, продовжуючи приймати свій звичайний режим психотропних препаратів. Комбіноване лікування складалося з NAC плюс 16 речовин, які, як відомо, позитивно впливають на функцію мітохондрій, включаючи l-карнітинубіхінон (коензим Q10), альфа-ліпоєва кислота (ALA) та кофактори, необхідні для нормального функціонування мітохондрій. Наприкінці дослідження не було виявлено жодних міжгрупових відмінностей у вираженості біполярного депресивного настрою за шкалою оцінки депресії Монтгомері-Есберга (MADRS). Однак через 20 тижнів після припинення лікування пацієнти з групи комбінованого лікування повідомили про значно більше клінічне покращення порівняно з групою плацебо. Автори інтерпретували цей результат як можливу відтерміновану користь комбінованого протоколу лікування або клінічне покращення після відміни лікування. 

NAC та шизофренія

Як і при біполярному розладі, люди з шизофренією можуть мати відносно більший окислювальний стрес порівняно зі здоровими людьми. Рівень оксидативного стресу може корелювати зі змінами клітинних мембран нейронів і мітохондріальною дисфункцією, які визначають вираженість симптомів у людей з діагнозом шизофренія. Люди з шизофренією також можуть мати знижений рівень глутамату в префронтальній корі головного мозку. Прийом NAC може зменшити вираженість психотичних симптомів за рахунок зниження загального оксидативного стресу та підвищення рівня глутамату в ЦНС. У великому 6-місячному подвійному сліпому додатковому дослідженні (140 учасників) дорослі з діагнозом рефрактерної до лікування шизофренії були рандомізовані на прийом NAC 1000 мг двічі на день порівняно з плацебо при одночасному прийомі антипсихотичних препаратів. У пацієнтів групи NAC спостерігалося помірне покращення негативних симптомів (наприклад, апатії, обмеженості мислення, соціальної замкнутості), покращення глобального функціонування та зменшення аномальних мимовільних рухів (тобто екстрапірамідних симптомів, спричинених прийомом антипсихотика). Особи, які отримували додаткову NAC, продемонстрували покращення самообслуговування, більшу соціальну взаємодію та мотивацію, а також більш стабільний настрій. Як і в дослідженні біполярного розладу, покращення зникли через місяць після відміни NAC. Важливо, що до початку дослідження 60% учасників частково відповідали на лікування клозапіном, атиповим антипсихотиком, який вважається найефективнішим засобом для лікування шизофренії, резистентної до терапії.

Порушення NAC та імпульсного контролю

Результати невеликих клінічних досліджень підтверджують, що NAC може бути корисним при розладах контролю імпульсів, включаючи трихотіломанію та патологічну залежність від азартних ігор. Результати тематичних досліджень та невеликих плацебо-контрольованих досліджень свідчать про те, що NAC від 600 мг до 2400 мг/добу може полегшити симптоми компульсивного висмикування волосся (трихотиломанії), гризіння нігтів та обскубування шкіри. Суб'єкти з діагнозом патологічна залежність від азартних ігор, які відповідали на прийом NAC 1800 мг/день у 8-тижневому відкритому дослідженні, були рандомізовані для прийому NAC 1800 мг порівняно з плацебо в наступному плацебо-контрольованому дослідженні, яке тривало ще 6 тижнів. Наприкінці дослідження 83% пацієнтів у групі NAC відповіли на запитання, тоді як у групі плацебо - лише 28%. 

НАК, зловживання психоактивними речовинами та наркоманія

Багато досліджень на тваринах і людях вивчали роль NAC у лікуванні зловживання психоактивними речовинами та наркоманії. Механізм дії пов'язаний з відновленням нормальних глутаматергічних шляхів, які розбалансувалися через хронічне вживання речовин, що впливають на дофамін та інші нейромедіатори. У невеликому відкритому дослідженні (24 учасники) дорослі з діагнозом розладу, пов'язаного з вживанням канабісу, які отримували NAC 2400 мг/добу, повідомили про зниження щоденного вживання канабісу та зменшення компульсивного вживання канабісу. У невеликому плацебо-контрольованому дослідженні (29 учасників) нікотинозалежні дорослі, рандомізовані на прийом NAC 2400 мг/добу та плацебо, повідомили про еквівалентне та незначне скорочення куріння. Результати ще одного невеликого 6-місячного дослідження свідчать про те, що NAC 1200 мг/добу може зменшити шкідливий вплив нікотину на ДНК, що потенційно знижує ризик розвитку раку у хронічних курців. 

NAC та обсесивно-компульсивний розлад

Існує гіпотеза, що тяжкість симптомів у людей з обсесивно-компульсивним розладом може бути пов'язана із загальним окислювальним стресом. На сьогоднішній день опублікований лише один звіт про випадок застосування NAC як лікування ОКР. У цьому кейсі повідомляється, що у людини з важким рефрактерним до лікування ОКР, яка отримувала NAC 3 г на день додатково до флувоксаміну, спостерігалося значне стійке поліпшення симптомів компульсивності та нав'язливих станів. 

Нові висновки щодо переваг NAC та психічного здоров'я

Окислювальний стрес може бути загальним основним фактором, що сприяє патогенезу різних психічних розладів, включаючи біполярний розлад, розлади контролю імпульсів, шизофренію та розлади, пов'язані з вживанням психоактивних речовин. Нові дані підтверджують, що прийом NAC зменшує вираженість симптомів при цих розладах за допомогою різних механізмів, включаючи відновлення основного антиоксиданту організму глутатіонузниження рівня прозапальних цитокінів у сироватці крові та модуляцію біосинтетичних шляхів глутамату та дофаміну. Хоча результати досліджень суперечливі, накопичені дані підтверджують, що прийом NAC позитивно впливає на біполярний розлад, шизофренію, розлади контролю імпульсів і розлади, пов'язані з вживанням психоактивних речовин. Результати нещодавно опублікованого дослідження свідчать про те, що прийом NAC може призвести до відтермінованого ефекту після припинення лікування, якщо його застосовувати в поєднанні з окремими нутрицевтиками. Необхідні великі плацебо-контрольовані дослідження для підтвердження цих попередніх висновків, визначення оптимальних доз NAC при різних психічних розладах та подальшого вивчення додаткового застосування NAC у поєднанні зі стабілізаторами настрою, антипсихотичними засобами та іншими нутрицевтиками, спрямованими на зменшення оксидативного стресу та оптимізацію мітохондріальної функції. 

Джерела:

1. Андреацца А.С., Капчинський Ф., Кауер-Сант'Анна М. та ін. Антиоксидантна система 3-нітротирозину та глутатіону у пацієнтів на ранній та пізній стадіях біполярного розладу. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263-71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM та ін. (2019) Рандомізоване контрольоване дослідження мітохондріальної терапевтичної мішені для біполярної депресії: мітохондріальні агенти, N-ацетилцистеїн та плацебо. BMC Med. 25;17(1):18. 
3. Берк М., Кополов Д., Дін О. та ін. N-ацетилцистеїн як попередник глутатіону при шизофренії - подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження. Biol Psychiatry. 2008;64:361-8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F та ін. (2011) Ефективність N-ацетилцистеїну як додаткового лікування біполярної депресії: відкрите дослідження. J Affect Disorder. 2011 Грудень;135(1-3):389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F та ін. (2012) Підтримуюче лікування N-ацетилцистеїном біполярного розладу: подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
6. Берк М., Кополов Д.Л., Дін О. та ін. N-ацетилцистеїн для лікування депресивних симптомів при біполярному розладі - подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. Біологічна психіатрія. 2008;64:468-75. 
7. Берк М., Джевонс С., Дін О. та ін. Щось, що гризе нігті? Вплив N-ацетилцистеїну на кусання нігтів. CNS Spectr. 2009;14:357-60. 
8. Берк М., Муніб А., Дін О. та ін. Якісні методи в дослідженнях лікарських засобів на ранній стадії: дані та методи дослідження N-ацетилцистеїну при шизофренії. J Clin Psychiatry. 2010 вересень 1; 
9. Берк М., Нг Ф., Дін О. та ін. Глутатіон: нова мішень для лікування в психіатрії. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346-51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Мета-аналіз залежності "доза-відповідь" СІЗЗС при обсесивно-компульсивному розладі. Мол. психіатрія. 2010;15:850-5. 
11. Карлссон А. Нейрохімічна схема шизофренії. Фармакопсихіатрія. 2006;39(Suppl 1):S10-4. 
12. Картер Сі Джей. Гени схильності до шизофренії сходяться на взаємопов'язаних шляхах, пов'язаних з глутаматергічною передачею та довготривалим потенціюванням, окислювальним стресом та життєздатністю олігодендроцитів. Schizophr Res. 2006;86:1-14. 
13. Чакраборті С., Сінгх О.П., Дасгупта А. та ін. Кореляція між рівнем TBARS, індукованого перекисним окисленням ліпідів, та тяжкістю захворювання при обсесивно-компульсивному розладі. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363-6. 
14. Дінан Т.Г. Маркери запалення при депресії. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32-6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC та ін. Система мононуклеарних фагоцитів та її цитокінові запальні мережі при шизофренії та біполярному розладі. Expert Rev Neurother. 2010;10:59-76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. Вплив N-ацетилцистеїну на амфетамін-опосередковане вивільнення дофаміну у зрізах стриатуму мозку щурів за допомогою іон-парної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії. Biomed Chromatogr. 2009;23:658-64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-ацетилцистеїн, глутамат-модулюючий агент, у лікуванні патологічної залежності від азартних ігор: пілотне дослідження. Biol Psychiatry. 2007;62:652-7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-ацетилцистеїн, модулятор глутамату, у лікуванні трихотиломанії: подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756-63. 
19. Грей К.М., Ватсон Н.Л., Карпентер М.Д. та ін. N-ацетилцистеїн (NAC) у молодих споживачів марихуани: відкрите пілотне дослідження. Am J Addict. 2010;19:187-9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Вплив N-ацетил-L-цистеїну на зниження транспортерів дофаміну в мозку мавп, які отримували метамфетамін. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231-5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Хімі Т., Ікеда М., Ясухара Т. та ін. Окислювальна загибель нейронів, спричинена пригніченням поглинання глутамату в культивованих нейронах гіпокампа. J Neurosci Res. 2003;71:679-88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Модуляція вивільнення [3H]дофаміну глутатіоном у смугастих зрізках мишей. Neurochem Res. 2007;32:1357-64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Роль цистин-глутаматного обміну в нікотиновій залежності у щурів та людей. Biol Psychiatry. 2009;65:841-5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. Підвищення рівня N-ацетилцистеїну при рефрактерному до інгібіторів зворотного захоплення серотоніну обсесивно-компульсивному розладі. Психофармакологія (Берл) 2006;184:254-6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Безпека та переносимість N-ацетилцистеїну у осіб, залежних від кокаїну. Am J Addict. 2006;15:105-10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Чи знижує N-ацетилцистеїн потяг до кокаїну? Am J Psychiatry. 2007;164:1115-7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. Відкрите дослідження N-ацетилцистеїну для лікування кокаїнової залежності: пілотне дослідження. Прог Нейропсихофармакол Біол Психіатрія. 2007;31:389-94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Глутаматергічна (N-метил-D-аспартатні рецептори) гіпофронтальність при шизофренії: Занадто мало соку чи неправильно підключений мозок? Mol Pharmacol. 2010;77:317-26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-ацетилцистеїн у лікуванні порушень грумінгу. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227-9. 
30. Оздемір Е., Четінкая С., Ерсан С. та ін. Рівні селену, малонового діальдегіду в сироватці крові та активність антиоксидантних ферментів у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62-5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Ефекти перорального прийому N-ацетил-L-цистеїну: мультибіомаркерне дослідження у курців. Епідеміологічні біомаркери раку. 2002;11:167-75.