Ресвератрол: антиоксидант і помічник психічному здоров’ю

Що таке ресвератрол?

Ресвератрол (RSV) - це природний поліфенол, який функціонує як фітоестроген. Він міститься в ягодах, горіхах, винограді та інших рослинних джерелах, які широко використовуються в азіатській медицині. Результати досліджень на тваринах і людях підтверджують, що ресвератрол може мати сприятливий вплив на лікування різноманітних медичних та психіатричних розладів через вплив протизапальних та антиоксидантних ефектів, однак результати більшості клінічних випробувань на людях неповні через обмеження у стратегіях дослідженнь та недостатнім обсягом вибірки. Оскільки ресвератрол може призводити до подібних змін у експресії генів, викликаних обмеженням калорійності, вчені досліджують його потенційний вплив на подовження тривалості життя, однак результати досліджень на нелюдських приматах є суперечливими. 

Як діє ресвератрол?

Корисний вплив ресвератролу на настрій, тривожність і когнітивні функції може досягатись різними механізмами. Результати досліджень підтверджують, що ресвератрол має захисну дію проти нейродегенеративних захворювань і може уповільнити швидкість прогресування порушень когнітивних функцій. Результати досліджень на тваринах показують, що ресвератрол може мати нейропротекторну дію на хворобу Паркінсона, Хантінгтона, розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера та інші нейродегенеративні захворювання. Результати досліджень in vivo свідчать про те, що антидепресантні та анксіолітичні властивості ресвератролу проявляються через стримування фосфодіестерази 4. Нещодавно опубліковане дослідження показало, що ресвератрол запобігає окислювальному пошкодженню білків і ліпідів та усуває ці пошкодження у багатьох відділах мозку тварин, зокрема у зонах, що відповідають за хворобливий стан психіки. Сприятливий вплив ресвератролу на лікування хвороби Альцгеймера може бути зумовлений його роллю у зниженні ризику метаболічного синдрому, що призводить до зменшення запалення в тілі та мозку, церебральної артеріальної вазодилатації та прямого нейропротекторного впливу на ділянки мозку в медіальній корі та гіпоталамусі. Зрештою, ресвератрол стимулює епігенетичні зміни в ДНК, можливо, знижуючи ризик розвитку різних видів хронічних захворювань.

Як ресвератрол може принести користь когнітивній функції?

Результати клінічних випробувань на тваринах та декількох людях викликали зростання інтересу до ресвератролу як засобу, що покращує когнітивні функції у здорових дорослих людей і як потенційного засобу лікування хвороби Альцгеймера та інших дегенеративних неврологічних розладів.

На сьогоднішній день результати досліджень впливу ресвератролу та інших фітоестрогенів на когнітивні функції у здорових популяціях є суперечливими, можливо, через розбіжності в дозуваннях, тривалості досліджень та тестів, що використовувалися для оцінки когнітивних функцій. Здорові чоловіки, які отримували короткочасне лікування ресвератролом (250-500 мг), спостерігали залежне від дози збільшення церебрального кровотоку, але не відчували покращення когнітивних функцій. У 4-тижневому дослідженні здорові дорослі, які отримували 500 мг ресвератролу, повідомили про значне зниження втоми, але не про зміни когнітивних функцій. У 26-тижневому дослідженні здорові люди похилого віку з надмірною вагою, які отримували комбіноване лікування ресвератролом і кверцетином відчули покращення пам’яті та виявили покращений функціональний зв’язок у гіпокампі та вищий церебральний метаболізм глюкози. Ресвератрол може покращувати когнітивні функції у здорових літніх людей. Систематичний огляд 23 рандомізованих контрольованих досліджень виявив ефект від незначного до помірного покращення когнітивних функцій у літніх чоловіків і жінок у постменопаузі, які приймали ресвератрол від 150 до 200 мг/день протягом принаймні 14 тижнів. Поліпшення когнітивних функцій корелювало з покращенням церебрального кровотоку.

Поліфеноли, зокрема ресвератрол та інші, є предметом зростаючого дослідницького інтересу через їх потенційну роль у запобіганні хвороби Альцгеймера, однак ці дослідження все ще знаходиться на дуже ранній стадії, і досі клінічних досліджень на людях було проведено небагато. У плацебо-контрольованому подвійному сліпому багатоцентровому 52-тижневому дослідженні фази 2, у якому вивчали безпечність і переносимість ресвератролу, осіб (N=119), у яких діагностовано хворобу Альцгеймера легкого та помірного ступеня тяжкості, рандомізували для прийому плацебо взамін ресвератролу. Особи, які приймали ресвератрол, починали з 500 мг/день і збільшували дозу на 500 мг кожні 13 тижнів до максимуму 2000 мг/день. Дані, зібрані під час дослідження, включали біомаркери AD, об’ємну МРТ та клінічні результати. Було виявлено, що в осіб із групи ресвератролу рівень біомаркерів у спинномозковій рідині знижується повільніше, що може відображати зниження накопичення бета-амілоїду в мозку. Важливо, що в групі ресвератролу також фіксувалось зниження рівня MMP-9, біомаркера, пов’язаного з підвищеним ризиком нейродегенеративних процесів, пов’язаних з хворобою Альцгеймера (AD). Це відкриття свідчить про те, що ресвератрол відіграє пряму нейропротекторну роль, зменшуючи проникність гематоенцефалічного бар’єру до прозапальних молекул. Найпоширенішими побічними ефектами були нудота, діарея та втрата ваги. У ретроспективному дослідженні аналіз підгрупи осіб з AD, які отримували ресвератрол у (вище згаданому) дослідженні фази ІІ, продемонстрував помітне покращення біомаркерів спинномозкової рідини та плазми крові порівняно з групою плацебо, а також покращення показників повсякденної діяльності (ППД). Потрібні подальші дослідження для інтерпретації значущості змін у біомаркерах AD, пов’язаних із ресвератролом.  

Ресвератрол і депресія

Дослідження ресвератролу як потенційного засобу для лікування депресивного настрою знаходиться на дуже ранній стадії. Результати досліджень in vivo та досліджень на тваринах показують, що ресвератрол має нейропротекторну дію проти патологічних змін у мозку, зумовлених окислювальним стресом і запаленням, які можуть проявлятися у вигляді депресивного настрою. Ці відкриття призвели до нещодавнього підвищення інтересу до ресвератролу як до потенційного антидепресанту.  

Чи безпечний ресвератрол? 

Ресвератрол, як правило, добре переноситься в рекомендованих дозах. Найпоширенішими побічними ефектами ресвератролу є діарея, нудота та втрата ваги. Повідомлялося про серйозніші побічні ефекти при прийомі високих доз до 2000 мг двічі на день. Повідомлень про несприятливу взаємодію з іншими ліками не надходило, однак відомо, що високі дози ресвератролу пригнічують ферменти цитохрому Р450, що призводить до потенційної взаємодії з багатьма ліками. 

Як отримати максимальну користь від добавки з ресвератролом 

Важлива сфера триваючих досліджень включає розробку продуктів з більшою біодоступністю для посилення потенційного позитивного впливу ресвератролу на тіло і мозок. При окремому прийомі потенційні когнітивні переваги ресвератролу можуть бути обмежені його низькою біодоступністю через його низьку стабільність, швидке окислення під дією тепла та світла, низьку розчинність у воді, а також високу швидкість поглинання його в печінці. Результати досліджень in vivo та досліджень на тваринах свідчать про те, що як біодоступність, так і ефективність ресвератролу для різних клінічних показань можуть бути підвищені, якщо його приймати в поєднанні з іншими натуральними продуктами. Нещодавнє дослідження показало, що поєднання ресвератролу з піперином значно підвищило біодоступність у мозку та призвело до посилення церебрального кровотоку, але не покращило когнітивні функції чи настрій. Необхідні обширні випробування на тваринах і людях, щоб з’ясувати, як генетичні відмінності, вік, стать, дієта та мінливість мікробіому впливають на біодоступність ресвератролу. Міжіндивідуальні відмінності в біодоступності означають, що мінімальну ефективну дозу ресвератролу — окремо або в поєднанні з іншими природними продуктами або як доповнення до ліків — необхідно оцінювати в кожному конкретному випадку.

Тривають зусилля щодо покращення біодоступності ресвератролу за допомогою нових систем доставки та напівсинтетичних похідних, зокрема нанокапсуляцію в ліпідні наноносії або ліпосоми, наноемульсії та інші підходи. Повідомлялося про багатообіцяючі попередні висновки, однак необхідні додаткові дослідження in vivo для визначення підходів, які є одночасно відповідними та безпечними для клінічного використання. 

Ресвератрол - це багатообіцяюча сполука 

Ресвератрол перспективний як важливий майбутній немедикаментозний засіб для лікування багатьох медичних і нейропсихічних розладів. Дослідження ресвератролу як потенційного засобу лікування зниження когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера, інших нейродегенеративних захворювань і депресивного настрою, все ще знаходяться на ранній стадії. На сьогоднішній день більшість свідчень отримано від досліджень на тваринах. Лише кілька клінічних випробувань було проведено на людях, переважно на здорових пацієнтах. Необхідні великі довгострокові плацебо-контрольовані клінічні випробування на людях, щоб оцінити профіль безпеки ресвератролу, додатково охарактеризувати потенційну взаємодію з іншими натуральними продуктами або ліками, визначити препарати, які підвищують біодоступність, і визначити оптимальні безпечні дози для медичних і нейропсихічних розладів.

Джерела:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimer disease and diabetes mellitus: do they have anything in common? Curr Alzheimer Res.; 10:609–617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Administration of resveratrol: What formulation solutions to bioavailability limitations? J Control Release.; 158:182–193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov.; 5:493–506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, a red wine polyphenol, protects dopaminergic neurons in MPTP-treated mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.; 32:1243–1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol  J Mol Sci.; 20(6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans. Mol Nutr Food Res.; 58:7–21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Sulphation of resveratrol, a natural compound present in wine, and its inhibition by natural flavonoids. Xenobiotica.; 30:857–866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietary Polyphenols: A Multifactorial Strategy to Target Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci.;20(20). pii: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity. Medicines (Basel). 13;6(1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.(2011) Role of resveratrol and its analogues in the treatment of neurodegenerative diseases: focus on recent discoveries. CNS Neurol Disord Drug Targets.; 10:849–862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Mol Nutr Food Res.; 55:1169–1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation. Am J Clin Nutr.; 91:1590–1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. EMBO J.; 26:3169–3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Effect of resveratrol on 3-nitropropionic acid-induced biochemical and behavioural changes: possible neuroprotective mechanisms. Behav Pharmacol. 17:485–492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Steady-State pharmacokinetics and tolerability of trans-resveratrol 2000 mg twice daily with food, quercetin and alcohol (ethanol) in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet.; 49:449–454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature.; 489:318–321. 
18. Maturitas. 2014 Mar;77(3):209-20. Phytoestrogens and cognitive function: a review. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol protects the brain against oxidative damage in a dopaminergic animal model of mania. Metab Brain Dis.;34(3):941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Of mice and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics. Ageing Res Rev.; 11:390–398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Strong R. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 66:191–201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol regulates neuro-inflammation and induces adaptive immunity in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2017 Jan 3;14(1):1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab.; 8:157–168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma. Br J Haematol.; 160:714–717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) New delivery systems to improve the bioavailability of resveratrol. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Aug;8(8):973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. J Neuroophthalmol.; 30:328–339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations. Aging (Albany NY).; 5:495–506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Phytoestrogen consumption and risk for cognitive decline and dementia: With consideration of thyroid status and other possible mediators. J Steroid Biochem Mol Biol.;160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6–16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol.; 41:375–383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) The antidepressant- and anxiolytic-like effects of resveratrol: Involvement of phosphodiesterase-4D inhibition. Neuropharmacology. 15;153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease.  Neurology. 2015 Oct 20;85(16):1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol ameliorates depressive disorder through the NETRIN1-mediated extracellular signal-regulated kinase/cAMP signal transduction pathway. Mol Med Rep.;17(3):4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) The effects of chronic trans-resveratrol supplementation on aspects of cognitive function, mood, sleep, health and cerebral blood flow in healthy, young humans. Br J Nutr. 14;114(9):1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Effects of resveratrol alone or in combination with piperine on cerebral blood flow parameters and cognitive performance in human subjects: a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over investigation. Br J Nutr.; 112:203–213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Effects of Resveratrol on Memory Performance, Hippocampal Functional Connectivity, and Glucose Metabolism in Healthy Older Adults. J Neurosci.; 34:7862–7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Does phytoestrogen supplementation improve cognition in humans? A systematic review. Ann N Y Acad Sci.;1403(1):150-163.