Чи дійсно NAD+ працює? Чому цей коензим може бути ключовим у боротьбі зі старінням

Що таке NAD+?

Нікотинамідаденіндинуклеотид (NAD+) знаходиться в усіх живих клітинах. NAD+, нікотинамід-аденіндинуклеотид, активна форма вітаміну B3 . Хоча звичайні форми В3, такі як ніацин та ніацинамід, існують у вигляді дієтичних добавок протягом десятиліть, новіші та більш спеціалізовані добавки, що підвищують рівень NAD+, такі якнікотинамідний мононуклеотид (NMN)танікотинамідний рибозид (NR), {10 отримують все більше наукових доказів того, що вони працюють у боротьбі з деякими ключовими аспектами клітинного старіння.^1-4

NAD+ бере участь у багатьох клітинних процесах, включаючи вироблення енергії, відновлення клітин та оптимізацію загальної клітинної функції. Оскільки рівень NAD+знижується зі старінням, навіть за умови достатнього споживання ніацину або ніацинаміду, відновлення виснаженого рівня NAD+ стає частиною антивікової стратегії, а також стратегії зміцнення здоров'я клітин.^1,2

Яка функція NAD+?

NAD+- одна з найважливіших молекул в організмі людини, яку називають "універсальним переносником електронів" в організмі. Воду називають "універсальним розчинником". Обидва вони однаково важливі для нашого здоров'я;

Щоб зрозуміти NAD+, спочатку важливо зрозуміти водень. Атом водню складається з позитивно зарядженого протона і негативно зарядженого електрона. Якщо атом водню втрачає свій електрон, він стає позитивно зарядженим. А якщо він отримує додатковий електрон, то стає негативно зарядженим. Водень не має заряду, коли один протон сполучений з одним електроном;

Знак "+" в NAD+ означає, що молекула NAD позитивно заряджена, оскільки містить позитивно заряджений протон водню без електрона. У деяких хімічних реакціях NAD+ може приймати негативно заряджений водень, який містить два електрони, утворюючи. NADH. Подібно до того, як монета має дві сторони, NAD+ і NADH відомі як "окисно-відновна пара" - термін, який використовується для опису двох форм однієї і тієї ж молекули, які або отримують, або втрачають електрони. Окислювально-відновні реакції передбачають отримання або втрату електронів. У цій реакції NAD+ з NADH чистий виграш становив один негативно заряджений електрон для нейтралізації позитивного заряду NAD+. Оскільки NADH не має заряду, він не має знаку +. Він не заряджений, але все ще важливий.

NAD+ має вирішальне значення для виробництва енергії

І NAD+, і NADH є критично важливими для нормального функціонування наших клітин. Вони необхідні для виробництва енергії. Вони також необхідні для перетворення молекул в активні форми. Наприклад, коензим Q10 - один з найважливіших клітинних антиоксидантів, а також життєво важливий для виробництва клітинної енергії в мітохондріях. Після того, як CoQ10 виконує свою роботу, він переходить з активної форми (убихінол) в неактивну (убихінон). Для регенерації CoQ10 до його активної форми NADH віддає один водень і один електрон убіхінону з утворенням убіхінолу. Молекула кисню забирає додатковий електрон, і NADH знову перетворюється на NAD+.

Реакції, в яких бере участь NAD+, відрізняються від NADH. Клітина потребує їх обох, оскільки NADH не може робити те, що може NAD+, і навпаки. Клітини потребують як NAD+, так і NADH для вироблення клітинної енергії, а також для побудови або відновлення молекул, включаючи ДНК, клітинні мембрани, білки та гормони;

Різниця між NAD+ і NADH

NAD+ і NADH діють на різні молекули. NAD+ особливо важливий для того, щоб низка спеціалізованих сполук, які регулюють клітинні функції, могли виконувати свою роботу. Наприклад, NAD+ є критично важливим для правильного функціонування сиртуїнів. Без NAD+ ці клітинні білки не активуються для боротьби зі старінням клітин і регулювання запалення. NAD+ активовані сиртуїни також сприяють правильному метаболізму, включаючи контроль рівня цукру в крові та маси тіла.⁵

Ще одним важливим антивіковим ефектом NAD+ є те, що він уповільнює генетичний годинник, який цокає в кожній клітині. Цей годинник визначає, коли настає старість, і використовує довжину теломер як сигнал. Теломери — це кінцеві сегменти ДНК (нашого генетичного матеріалу). Чим коротшою стає теломера, тим більше це впливає на експресію генів. Результатом є старіння клітин. NAD+ - одна з ключових сполук, яка бореться з укороченням теломер.^1,2,5

Наслідки старіння та зниження рівня NAD+

NAD+- дуже важлива клітинна молекула. Однією з причин, чому клітини починають втрачати належне функціонування зі старінням, є те, що рівень NAD+ має тенденцію до зниження, коли ми старіємо. Як наслідок, низький рівень NAD+ може призвести до:^1,2,5

• Сповільнення метаболізму, що призводить до збільшення ваги й погіршення контролю над рівнем цукру в крові
• Втому
• Погіршення стану здоров'я судин
• Вікову втрату м'язової маси (саркопенію)
• Вікову втрату пам'яті та розумових здібностей
• Вікову втрату зору та слуху 

Запобігання віковому зниженню рівня NAD+

Основною причиною зниження рівня NAD+ з віком є хронічне запалення. Термін "запалення" використовується для позначення згубного впливу хронічного запалення низького ступеня на прискорення старіння;

Одним із наслідків запалення є падіння рівня NAD+. Запалення викликає збільшення клітинного ферменту CD38. Цей фермент розщеплює NAD+ і, власне, його попередники.^6,7 На щастя, такі рослинні поліфеноли, як ресвератролкверцетин, лютеолін та, можливо, інші, можуть знижувати активність CD38.^8,9

Іншим фактором, який є важливим для підтримання рівня NAD+, є відновлення NAD+ з NADH коли він приймає електрон. Специфічний фермент, відомий як NQO1 , здатний відновлювати NAD+. Важливість цього перетворення очевидна, оскільки ген NQO1 називають "геном довголіття";

Брак NQO1 корелює зі послабленням детоксикації, зниженням рівня енергії та виходом клітин на нестандартний режим роботи. NQO1 працює з NADH, перетворюючи         CoQ10 CoQ10 з неактивної форми (убихінону) в активну (убихінол) і в процесі також виробляє NAD+. NQO1 також важливий для активації вітаміну K, що дозволяє йому функціонувати у згортанні крові, здоров'ї кісток та інших функціях;

Важливою метою боротьби зі старінням є збільшення експресії цього гена гена NQO1 . Ця мета може бути досягнута шляхом індукції білка, відомого як Nrf2, який відновлюється іншими відомими білками BET. Знову ж таки, цю мету досягають поліфеноли, особливоресвератрол. А оскільки ресвератрол може безпосередньо підвищувати активність NQO1 , а також збільшувати Nrf2 і зменшувати білки BET разом із CD38 та запаленням, є вагомі підстави використовувати ресвератрол разом із попередниками NAD+ для підвищення рівня NAD+.^5,10,11

Крім того, ресвератрол чинить власну пряму дію, а також посилює антивікові ефекти сиртуїнів. Клінічні дослідження показують, що ресвератрол може допомагати боротися із запальними процесами та покращувати розумові функції.^12,13 Звичайне дозування ресвератролу становить від 500 до 1 000 мг на день;

Чи ефективні добавки, що підвищують рівень NAD+?

Враховуючи важливість NAD+ для належного функціонування клітин та боротьби зі старінням, все більшої популярності набувають стратегії, спрямовані на підвищення рівня NAD+ шляхом додавання до раціону нікотинаміду мононуклеотиду (NMN) та нікотинаміду рибозиду (NR) ;

Обидві ці посилені форми вітаміну B3  підвищують рівень NAD+ і підтримують його при тривалому застосуванні. Насправді, в медичній літературі NR і NMN називають бустерами NAD+, оскільки вони настільки ефективно підвищують рівень NAD+;

Багато доклінічних досліджень показують, що добавки, які підвищують рівень NAD+, такі як NR та NMN, можуть покращити різні класичні ознаки клітинного старіння.^3,4 Зростаюча кількість наукових досліджень, яка наразі налічує понад 100 досліджень, призвела до великого ентузіазму щодо можливих антивікових ефектів NMN та NR. Вони знаходяться в процесі перевірки в клінічних випробуваннях на людях. Наразі проводиться понад 40 клінічних досліджень на людях з використанням NMN або NR для оцінки їхніх численних переваг для здоров'я, включаючи поліпшення роботи мозку, серцево-судинної системи та метаболізму. Отже, незабаром буде набагато більше даних. Ті дані, що існують, вже досить обнадійливі;

Яким користуватися? NMN або NR?

Більшість існуючих клінічних досліджень на людях використовували нікотинамід рибозид (NR)з акцентом на його вплив на когнітивні функції, настрій, метаболізм, окислювальний стрес, здоров'я судин, печінки та контроль рівня цукру в крові. Загалом дев'ять клінічних випробувань NR на людях показали, що він підвищує рівень NAD+, але в цілому, результати щодо поліпшення різних проблем зі здоров'ям не дали послідовних результатів.³ 

Найбільш узгоджені результати з НР стосуються покращення роботи мозку та зміцнення здоров'я судин. Багато експертів, зокрема доктор Девід Сінклер з Гарварду, вважають, що найкращим підсилювачем NAD+ є нікотинамідний мононуклеотид (NMN)  і особисто він приймає 1 000 мг щодня (а також 1 000 мг ресвератролу). Існує багато причин вважати, що НМН покаже кращі клінічні результати, ніж НР.¹⁴ 

Хоча і NR, і NMN підвищують рівень NAD+, існують деякі переваги NMN.^14-16 Оскільки NMN знаходиться на крок ближче до виробництва NAD+ і було ідентифіковано специфічний транспортер, який подає NMN безпосередньо в клітини, він може бути краще використаний, ніж NR. На противагу цьому, хоча деякі пероральні НР доставляються до тканин без змін, тепер виявляється, що більша частина НР, яка потрапляє всередину, розщеплюється до звичайного ніацинаміду. Це може бути проблемою, оскільки призводить до певних механізмів зворотного зв'язку, які послаблюють NAD+, а ніацинамід є потужним інгібітором активності сиртуїну.^17,18 

Таке перетворення більшої частини перорально прийнятого NR в ніацинамід може бути ще однією причиною, яка пояснює, чому дослідження на тваринах показують, що NMN має сильніший і ширший спектр корисних ефектів, ніж NR. Наприклад, у дослідженні на мишах NMN продемонстрував широкий спектр покращень при віковому фізіологічному спаді. Миші отримували NMN більше року, і було виявлено покращення у функціонуванні мітохондрій та метаболізму, чутливості до інсуліну та ліпідного обміну, щільності кісткової тканини, зору та імунної функції.¹⁹ У мишей, які отримували NMN, також спостерігалося збільшення витривалості та фізичної працездатності до 80%. Ці ефекти не були створені компанією NR;

На мишачих моделях старіння мозку було показано, що як NMN, так і NR зменшують накопичення бета-амілоїду - ключової сполуки, яка призводить до порушення функцій мозку.^20,21 NR має тут очевидну перевагу, оскільки також було показано, що він покращує когнітивні функції.²¹ 

Поряд з доктором Девідом Сінклером з Гарварду, ще одним провідним дослідником NMN є доктор Шин-Ічіро Імаї з Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, штат Мічиган. Його дослідження на мишах показали, що NMN справляє певний вплив на уповільнення ознак старіння, а також підвищує енергію та метаболізм. За словами доктора Імаї, якщо ці результати, отримані на мишах, перенести на людей, то вони вказують на те, що вживання NMN може значно покращити біологічний вік людини, тобто вік, в якому організм функціонує, що відображається у вимірюванні різних біомаркерів.

Дозування та побічні ефекти

Як правило, дозування нікотинаміду мононуклеотиду (НМН), що вивчається, становить від 250 до 500 мг на добу, тоді як нікотинаміду рибозиду (НР){14} призначають у дозі 1 000 мг на добу. Доведено, що ці рівні дозування добре переносяться і не мають побічних ефектів або взаємодії з іншими лікарськими засобами.^16,22

Джерела:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ метаболізм та його роль у клітинних процесах під час старіння. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Таргетування NAD+ у трансляційних дослідженнях для полегшення захворювань і станів метаболічного стресу та старіння. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
4. Мехмель М., Йованович Н., Шпіц У. Нікотинамід рибозид - сучасний стан досліджень та терапевтичного застосування. Поживні речовини. 2020 травня 31;12(6):1616;
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Уповільнення старіння за задумом: поява NAD+та сполук, що активують сиртуїн. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690;
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM та ін. Ектофермент CD38 в імунних клітинах індукується під час старіння і регулює рівень NAD+та NMN. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 диктує вікове зниження NAD та мітохондріальну дисфункцію через SIRT3-залежний механізм. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Targeting NAD+ деградація: Терапевтичний потенціал флавоноїдів при хворобі Альцгеймера та когнітивній слабкості. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Флавоноїди як інгібітори CD38 людини. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. Відкрите нерандомізоване дослідження фармакокінетики харчової добавки нікотинаміду рибозиду (NR) та її впливу на рівень NAD+ в крові у здорових добровольців. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Вплив перорального застосування нікотинаміду мононуклеотиду на клінічні показники та рівні метаболітів нікотинаміду у здорових японських чоловіків. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Механізм інгібування сиртуїну нікотинамідом: зміна специфічності косубстрату NAD(+) ферменту Sir2. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
18. Гуань X, Лін П, Кнолл Е, Чакрабарті Р. Механізм інгібування людського сиртуїнового ферменту SIRT3 нікотинамідом: обчислювальні та експериментальні дослідження. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Тривале введення нікотинаміду мононуклеотиду пом'якшує вікове фізіологічне зниження у мишей. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Нікотинамідний мононуклеотид інгібує активацію JNK для зворотного розвитку хвороби Альцгеймера. Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Нікотинамід рибоза покращує когнітивні порушення у літніх мишей та мишей з моделлю хвороби Альцгеймера. метаболічні Brain Dis. 2019;34:353-366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Хронічний прийом нікотинаміду рибозиду добре переноситься і підвищує рівень NAD+у здорових людей середнього та старшого віку. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.